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藥物晶型研究 | 晶型定量分析的方法介紹

來源：時間：2024-01-04 14:17:21 瀏覽：8085次

藥物的晶型對制劑的穩(wěn)定性、溶出度及生物利用度等有著重大的影響，是影響藥品質(zhì)量的重要因素之一，僅定性分析原料藥或制劑中的晶型不可以滿足藥品的質(zhì)量控制要求，為了測定原料藥或制劑中有效晶型的含量（特別是容易發(fā)生轉(zhuǎn)晶變化的晶型），從而更為精準(zhǔn)的控制藥品的質(zhì)量，對于晶型藥品質(zhì)量控制應(yīng)優(yōu)先選擇定量分析方法。

對于企業(yè)而言，藥物晶型定量研究除了對藥品質(zhì)量控制有重大意義外，在知識產(chǎn)權(quán)方面，藥物晶型專利也是重點關(guān)注的內(nèi)容，如藥物具有與原晶型生物等效甚至藥效更好的新晶型，可以作為附加專利，延長藥物的專利保護(hù)期，晶型定量研究也是作為支撐晶型專利保護(hù)的重要依據(jù)。

當(dāng)前晶型定量應(yīng)用廣泛的研究方法有X射線衍射法(XRD)、拉曼光譜法(Raman)、動態(tài)水吸附法(DVS)以及差示掃描量熱法(DSC)、紅外光譜法(IR)等。本文主要就這幾類分析方法進(jìn)行匯總介紹。

1、X-射線衍射法（X-ray diffraction）

X-射線衍射是研究藥物晶型的主要手段，該方法可用于區(qū)別晶態(tài)和非晶態(tài)，鑒別晶體的品種，區(qū)別混合物和化合物，測定藥物晶型結(jié)構(gòu)，測定晶胞參數(shù)（如原子間的距離、環(huán)平面的距離、雙面夾角等），還可用于不同晶型的比較。X-射線衍射法又分為粉末衍射和單晶衍射兩種，前者主要用于結(jié)晶物質(zhì)的鑒別及純度檢查，后者主要用于分子量和晶體結(jié)構(gòu)的測定。

①X射線粉末衍射法

XPRD是一種發(fā)展比較早的藥物晶型分析方法，已廣泛應(yīng)用于不同晶型混合物的定量分析和結(jié)晶度的確定。利用該方法所測得的每一種晶體的衍射線強度和分布都有著特殊的規(guī)律，以此可得出晶型變化、結(jié)晶度、晶構(gòu)狀態(tài)、是否有混晶等信息。在應(yīng)用該方法時，應(yīng)注意粉末的細(xì)度，在制備樣品時需特別注意研磨過篩時是否發(fā)生轉(zhuǎn)晶變化。研究方法主要有單峰法、多峰法和全譜法。

②單晶X射線衍射法

SXRD分析對象為單晶，原理是利用X射線對晶體產(chǎn)生的衍射效應(yīng)，其分析數(shù)據(jù)代表了某種晶型純品的結(jié)果，SXRD法可以揭示供試品晶型成因，給出晶型物質(zhì)的晶體學(xué)各種定量數(shù)據(jù)。采用SXRD分析數(shù)據(jù)，通過理論計算獲得100%晶型純品的PXRD圖譜和數(shù)據(jù)，作為晶型物質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)圖譜。

為了減少制劑受輔料稀釋、操作或儀器的偏差及樣品制備時無機物等因素的影響，制劑中晶型的定量研究通常采用與其他方法聯(lián)合，最典型的是Varasteh等的研究，作者利用XPRD與傅里葉變換紅外光譜及拉曼光譜法相結(jié)合，成功地定量了由ALZA公司開發(fā)的OROS片劑中REJ-333369B晶型的含量。

2、拉曼光譜法(RM)

與紅外光譜類似，拉曼光譜是一種振動光譜技術(shù)。所不同的是，前者與分子振動時偶極矩變化相關(guān)，而拉曼效應(yīng)則是分子極化率改變的結(jié)果。

由于化合物的官能團(tuán)或化學(xué)鍵的拉曼位移與它們在紅外光譜中的吸收波數(shù)相一致，所以拉曼譜圖的解析也與紅外吸收光譜相似。然而，通常在拉曼光譜中出現(xiàn)的強譜帶在紅外光譜中卻成為弱譜帶甚至不出現(xiàn)，反之亦然。所以，這兩種光譜技術(shù)常互為補充。

拉曼譜峰清晰尖銳，定量速度比較快，特別是對于含水性漿狀物（如混懸劑等）的多晶型分析，可以直接測定藥物制劑中的多晶型。

拉曼光譜的優(yōu)點在于它的快速、準(zhǔn)確，測量時通常不破壞樣品，樣品制備簡單甚至不需樣品制備。譜帶信號通常處在可見或近紅外光范圍，可以有效地和光纖聯(lián)用；這也意味著譜帶信號可以從包封在任何對激光透明的介質(zhì)（如玻璃、石英或塑料）中或?qū)悠啡苡谒蝎@得。現(xiàn)代拉曼光譜儀使用簡單，分析速度快（幾秒到幾分鐘），性能可靠。因此，拉曼光譜與其他分析技術(shù)聯(lián)用比其他光譜聯(lián)用技術(shù)從某種意義上說更加簡便（可以使用單變量和多變量方法以及校準(zhǔn)）。

圖：L-谷氨酸水溶液、α晶型懸濁液和β晶型懸濁液的拉曼譜圖

圖源：墨玉欣. 拉曼光譜在L-谷氨酸多晶型定量分析中的應(yīng)用研究[J]. 化學(xué)工程師, 2013(08):31-33.

3、動態(tài)水吸附(DVS)

動態(tài)水吸附（DVS）是一種比重法測試技術(shù)，它測試一種溶劑能被某種樣品以多快的速度吸收多少的量，如一種干燥的粉末如何吸水。它通過改變樣品周圍的蒸汽濃度，然后測試因之而改變的樣品質(zhì)量得到實驗結(jié)果。在濕度逐漸升高誘導(dǎo)的無定形到晶型的轉(zhuǎn)變過程中，一般都會有一個質(zhì)量瞬失的過程。

通過檢測樣品重量變化隨相對濕度、時間的變化曲線，可以研究樣品的水分吸附平衡、吸附解吸附、擴(kuò)散系數(shù)、滲透系數(shù)等物化現(xiàn)場。在藥物晶型研究中適用于定量少量無定形雜質(zhì)，用于特殊劑型。

4、差示掃描量熱法(DSC)

因為晶體在晶型轉(zhuǎn)變或熔融時會產(chǎn)生熱效應(yīng)，因此利用不同晶型在不同溫度區(qū)域的熔融熱焓或晶型轉(zhuǎn)變焓的大小，通過標(biāo)準(zhǔn)曲線法可以定量分析樣品中各晶型的相對含量。差示掃描量熱儀靈敏度高，定量研究方便，所以使用差示掃描量熱法可以方便準(zhǔn)確的對熔點相差較大的混合物中的不同晶型組分含量進(jìn)行定量分析。

由于DSC法對樣品的破壞性是無法避免，因此不適合對樣品量少及貴重的樣品進(jìn)行分析檢測，同時供試樣品的顆粒大小、重量、升溫速率、樣品取樣和混合的不均一性等都會對最終的實驗結(jié)果產(chǎn)生影響。故在研究藥物晶型制劑定量時，需考慮與其它分析技術(shù)聯(lián)用。

圖：A晶型不同含量的混合物DSC曲線

圖源：袁鉆如, 張愛明, 方江鄰. 差示掃描量熱法(DSC)定量測試阿德福韋酯晶型的研究[J]. 分析測試技術(shù)與儀器, 2008(02):105-108.

5、紅外光譜(IR)

近年來，近紅外光譜法的應(yīng)用日益廣泛，特別是在大量樣品的快速鑒別和水分測定方面。近紅外光譜特別適合測定羥基和氨基，例如乙醇中的水分，氨基存在時的羥基，碳?xì)浠衔镏械囊掖迹约笆灏反嬖跁r的伯胺和仲胺等。

某些化合物在固態(tài)時會表現(xiàn)出多晶型，多晶型會導(dǎo)致紅外光譜的差異。通常，結(jié)構(gòu)中微小的差別會使紅外光譜有很明顯的差別。在紅外光譜中呈現(xiàn)大量的吸收峰，有時不需進(jìn)行預(yù)先分離，也可以定量測定成分已知的混合物中的某個特定成分。

采用固體制樣技術(shù)時，最常碰到的問題是多晶現(xiàn)象，固體樣品的晶型不同，其紅外光譜往往也會產(chǎn)生差異。待測成分的晶型有變化，輔料也存在干擾，此種情況一般不宜采用紅外光譜鑒別。對于部分晶型不同而紅外圖譜相同或差異不大的藥物，紅外光譜就難以區(qū)分，如苯乙阿托品的晶型Ⅰ和晶型Ⅱ的紅外光譜一致時，或樣品純度不夠，都會造成紅外光譜難以區(qū)分。

結(jié)語

除了上述晶型研究定量方法外，晶型研究中還會用到中紅外光譜法、近紅外光譜法、固態(tài)核磁共振法、太赫茲光譜法等，一般對于晶型研究可聯(lián)合幾種方法共同定量，以彌補各自的不足。藥物多晶型的定量也是藥物研發(fā)的一個不可或缺的環(huán)節(jié)之一。

參考文獻(xiàn)：

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